• יו״ר: ד"ר צבי פישל
  • יו"ר יוצא: פרופ' חיים בלמקר
  • יו"ר נבחר: פרופ' יובל מלמד
  • מזכירה: ד"ר מרינה קופצ'יק
  • גזברית: ד"ר לירון בודינגר
  • עורך IJP: פרופ' ישראל שטראוס
  • עורך האתר: ד"ר גלעד אגר
תוכן שיווקי

מאמר סקירה על טיפול פורץ דרך בדיכאון עמיד לטיפול תרופתי במגזין הרפואי NEJM

כשליש מהחולים בדיכאון לא מגיבים לתרופות הקיימות כיום ומוגדרים כחולים בדיכאון עמיד. חולים אלו מצויים בסיכון גבוה יותר לאובדנות. התרופה אסקטמין (ספרבטו) אושרה במסלול מואץ על ידי ה-FDA לטיפול בדיכאון עמיד. לתרופה מנגנון פעולה חדש וייחודי והשפעה קלינית מובחנת בתוך מספר שעות

06.10.2019, 11:10
דיכאון (אילוסטרציה)
דיכאון (אילוסטרציה)

טיפול בדיכאון מג'ורי מהווה, עדיין, את אחד האתגרים המשמעותיים בעולם. המחלה פוגעת בפרודוקטיביות, בתפקוד החברתי, בבריאות הכללית של המטופל ובתוחלת החיים שלו. בנוסף, המחלה מהווה מעמסה משמעותית למערכות הבריאות (1).

על אף הטיפולים הרבים הקיימים, לפחות שליש מהמטופלים לא מגיבים לתרופות המוצעות, לאחר שני ניסיונות טיפול עם תרופות אנטי דיכאוניות. במטופלים אלו הדיכאון מוגדר כדיכאון עמיד לטיפול (TRD)י(2). מטופלים אלה בסיכון גבוה יותר להתאבדויות, הן בהשוואה לאוכלוסייה בכלל, והן בהשוואה לחולי דיכאון ללא דיכאון עמיד. הנתונים מראים שלפחות שליש מהם עם אובדנות אקטיבית (3). בנוסף, מרבית התרופות האנטי דיכאוניות היום מאופיינות בתגובה מאוחרת, שבו לוקח למטופל מספר שבועות עד שניתן לראות תגובה קלינית. קיים צורך במציאת בתרופות חדשות, עם מנגנון פעולה מיידי.

לאחרונה, ה-FDA אישר את האסקטמין, אננטיומר ה-S של קטמין. תרופה עם מנגנון פעולה מיידי, שהראתה יעילות קלינית במטופלים עם דיכאון עמיד לטיפול, TRD. קטמין, שהינו אנטגוניסט, לא תחרותי, של ה-NMDA receptor, רצפטור של הגלוטמט, אושר כבר בשנת 1970 כחומר הרדמה. לאחר מכן, קטמין הפך נודע לשמצה כסם מסיבות, ה-'Special K', וזאת בשל אפקט הדיסוציאציה אשר מאפיין אותו. מחקרים ראשונים שנעשו עם קטמין, הראו שקטמין מאופיין ביעילות מיידית, עם אפקט אנטי-דיכאוני שנראה תוך מספר שעות בלבד (4). קטמין הוכח כיעיל להקלה מיידית בתסמינים הדיכאוניים, ובעל יכולת לעזור למטופלים לחזור לתפקוד מלא ועשייה, הן ברמה החברתית והן ברמה המקצועית. ההשלכות לכך משמעותיות מאחר, שאפיזודה דיכאונית ארוכה יותר מאופיינת בנטל טיפולי וכלכלי גבוה יותר עבור המטופל, משפחתו, החברה ומערכות הבריאות.

האסקטמין מציג פעילות אנטי-דיכאונית דומה לקטמין אך נסבל טוב יותר ע"י מטופלים.

היעילות הקלינית ופרופיל הבטיחות של אסקטמין במטופלים עמידים לטיפול (TRD), נבדקו ב-3 מחקרים קצרי טווח, שנמשכו כ-4 שבועות כל אחד, studies placebo-controlled. בנוסף, התקיימו שני מחקרים ארוכי טווח: מחקר ה-3003, אשר נקרא גם ה-withdrawal study, ומחקר 3004 שהינו מחקר בטיחות, מחקר פתוח (Open label), שבו עקבו אחר מטופלים לתקופה של שנה. בשלב הרנדומיזציה, כל המטופלים בזרוע הביקורת התחילו תרופה פומית אנטי-דיכאונית חדשה במחקר קצר טווח (3002). מטופלים חולקו רנדומלית לקבל תרסיס פלסבו או אסקטמין (56 מ"ג או 84 מ"ג, בתדירות של פעמיים בשבוע, כאשר קביעת המינון הייתה נתונה לשיקול דעתו של החוקר). התוצאות הראו הבדל מובהק מבחינה סטטיסטית לטובת זרוע האסקטמין בהשוואה לזרוע הפלסבו, עם יתרון בערכי MADRS מהטיפול הראשון ועד ליום 28. בנוסף, היעילות נראתה, באופן יוצא דופן, כבר ביום 2 (זמן הערכה ראשונית של המטופל) -  כלומר התרופה מאופיינת בהתחלת תגובה מיידית.

שני מחקרים קצרי טווח נוספים: ה-3001 ומחקר הגריאטריה 3005, לא הציגו מובהקות סטטיסטית. יחד עם זאת, שני המחקרים (3001 ו-3002) הציגו יעילות ותגובה מיידית: התחלה של תגובה כבר מהטיפול הראשון, (יום 2) שהתחזקה עם הטיפולים החוזרים. במחקר 3005, גילאי 65 ומעלה, לא היתה מובהקות סטטיסטית. יחד עם זאת, ב-FDA היו רגועים, מאחר שמתוצאות מחקר 3002, לא היה נראה מצב בו יעילות הטיפול יורדת עם העלייה בגיל.

הניסיון שלנו מראה, שב-50% מהמחקרים הקליניים הרנדומליים קצרי הטווח (randomized controlled trials) לאישור תרופה אנטי דיכאונית, המחקרים נכשלים להציג תגובה מובהקת מבחינה סטטיסטית (5). עבור אסקטמין, המחקרים החיוביים קצרי הטווח וארוכי הטווח מספקים ראיות מהותיות אשר תומכות ביעילות הטיפול עם אסקטמין.

אחד החששות מבחינת בטיחות הטיפול עם אסקטמין, הוא פוטנציאל השימוש לרעה - abuse potential. בנוסף לחשש זה, יש את מוניטין "סם המסיבות" של הקטמין וההכרה בפוטנציאל השימוש לרעה של תרופות מרשם. אנשים שנוטלים אסקטמין עלולים לחוות אפקט דיסוציאציה וסדציה בסמיכות לשימוש בתרופה, אפקט שחושבים שהוא הגורם לפוטנציאל השימוש לרעה. בנוסף, אסקטמין מעלה באופן זמני את לחץ הדם, עם עלייה של מעל 40 mm Hg. תופעות הלוואי מתרחשות לאחר 40 דקות מרגע לקיחת התכשיר, ולכן יידרש ניטור לחץ דם של המטופלים לפחות שעתיים לאחר לקיחת התרופה.

כששמים על המאזניים את פוטנציאל הסיכונים בשימוש באסקטמין לעומת היעילות הקלינית של התרופה, כאשר מדובר במחלה קשה עם צורך משמעותי לתרופות חדשות, החלטת ה-FDA הייתה לאשר את התכשיר אסקטמין, אבל בשילוב ל-REMSי- Risk Evaluation and Mitigation Strategy, שהיא תוכנית לניהול סיכונים. מטרת ה-REMS היא למזער את הסיכונים הצפויים מתופעות הלוואי החמורות, שהן: סדציה, דיסוציאציה ושימוש לרעה (sedation, dissociation and abuse and misuse) מצד אחד, אבל גם לאפשר גישה לטיפול אפקטיבי ויעיל מצד שני, עבור מטופלים שהם עמידים לטיפולים הקיימים היום. הטיפול באסקטמין יינתן רק במרכז רפואי שבו ניתן לפקח אחר תופעות הלוואי של המטופל, למשך שעתיים לפחות. בתי מרקחת יספקו את התכשיר רק למרכזים מוסמכים אשר עונים להגדרות ה-REMS.

בנוסף, השיקול לאשר את הטיפול עם אסקטמין היה גם בעקבות נתוני תוצאות ה-outcome של הטיפול מבחינת שיקום המטופלים, ועדויות של המטופלים עצמם. הנושא העיקרי שעלה היה הצורך המשמעותי לאופציות טיפול נוספות עבור מטופלים עמידים לטיפול.

אסקטמין מציג צורת טיפול חדשה למחלה קשה ומסכנת חיים. תחילת האפקט המיידי שמאפיין את הטיפול עם אסקטמין הינו יתרון משמעותי (key benefit). המחקרים הקליניים מספקים ראיות ליעילות ותגובה משמעותית, כאשר אסקטמין ניתן בשילוב עם תרופה פומית חדשה אנטי דיכאונית. בשילוב עם מגבלות ה-REMS, אשר מבטיחות שימוש בטוח בתכשיר, עם מינימום סיכונים לשימוש לרעה, המאזן בין היתרונות של התכשיר לעומת הסיכונים הכרוכים בשימוש בו, מציג יתרון לאסקטמין שהינו תוספת חשובה לאופציות הטיפול הקיימות היום עבור מטופלים המוגדרים כעמידים לטיפולים, TRD.

References:

1. Walker ER, McGee RE, Druss BG. Mortality in mental disorders and global disease burden implications: a systematic review and meta-analysis. JAMA Psychiatry 2015; 72: 334-41.

2. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2006; 163: 1905-17.

3. Bergfeld IO, Mantione M, Figee M, Schuurman PR, Lok A, Denys D. Treatmentresistant depression and suicidality. J Affect Disord 2018; 235: 362-7.

4. Kavalali ET, Monteggia LM. Synaptic mechanisms underlying rapid antidepressant action of ketamine. Am J Psychiatry 2012; 169: 1150-6.

5. Khin NA, Chen YF, Yang Y, Yang P, Laughren TP. Exploratory analyses of efficacy data from major depressive disorder trials submitted to the US Food and Drug Administration in support of new drug applications. J Clin Psychiatry 2011; 72: 464-72.

נושאים קשורים:  תוכן שיווקי,  דיכאון עמיד לטיפול,  קטמין