במאמר שעומד להתפרסם, סאקס ושות' מאפשרים לנו לשאול: האם כל האגוניסטים החלקיים לדופמין נולדו שווים? במחקר זה, שהוא כמובן כפול-סמיות ומבוקר פלסבו, מבוגרים בגילאי 18-65 עם דיכאון מאג'ורי והיעדר תגובה מספקת ל-1-3 טיפולים קודמים, עברו רנדומיזציה לקבוצת פלסבו (N=254), קריפרזין 1.5 מ"ג/יום (N=252) או קריפרזין 3 מ"ג/יום (N=253). המחקר מומן ע"י חברת AbbVie, היצרנית שמשווקת את קריפרזין בארה"ב. התוצא העיקרי היה שינוי בציון ה-MADRSי(Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) בשבוע 6 לעומת תחילת המחקר, ונבדקו גם מספר תוצאים משניים וכן הערכות בטיחות וסבילות. מסקנת החוקרים: "טיפול אדג'ובנטי בקריפרזין 1.5 מ"ג ליום הראה יעילות בהפחתת תסמינים דכאוניים במבוגרים עם הפרעת דיכאון מאג'ורי, שלא הגיעו לתגובה מספקת לטיפול בנוגדות-דיכאון בלבד".
בואו נסתכל לעומק בתוצאות ונראה אם אנו מסכימים עם הצהרה זו. כשתקראו את המחקר, עליכם לפקוח את עיניכם לערכי ה-p המדווחים – ואני מציע שתתעלמו מכל הערכים ה"נומינליים" ותקחו בחשבון רק ערכים שעברו תיקון להשוואות מרובות.
ציוני ה-MADRS הממוצעים בתחילת המחקר נעו בין 31.9-32.8, ובשבוע 6 הירידה הממוצעת בציון הייתה 11.5 נקודות בקבוצת הפלסבו, 14.1 בקבוצת הקריפרזין 1.5 מ"ג, ו-13.1 בקבוצת ה-3 מ"ג. ההבדל בין הירידה בציון בקבוצת הפלסבו למול קבוצת הקריפרזין 1.5 מ"ג הייתה מובהקת סטטיסטית (אחרי תיקון להשוואות מרובות!), אבל הירידה בקבוצת ה-3 מ"ג לא נבדלה סטטיסטית מפלסבו. מבחינת תוצאים משניים, ההבדלים בציוני ה-CGIי(Clinical Global Impression) ובשיעורי התגובה והרמיסיה לא נבדלו סטטיסטית בין קבוצת הפלסבו וקבוצות הטיפול. סה"כ קריפרזין לא גרמה לתופעות לוואי חריגות, וכצפוי אקתיזיה הייתה תופעת הלוואי האקסטרה-פירמידלית השכיחה ביותר (פלסבו: 0.8%, קריפרזין 1.5 מ"ג: 5.2%, קריפרזין 3 מ"ג: 7.9 מ"ג).
כפי שצויין, בעוד החוקרים סיכמו שקריפרזין 1.5 מ"ג הדגימה יעילות בהפחתה תסמינים דכאוניים במטופלים עם דיכאון מאג'ורי ותגובה בלתי מספקת לנוגדות-דיכאון, ואמנם טכנית מסקנה זו נכונה, אולם היא לא נתמכת על ידי רוב התוצאים המשניים. חשוב גם לקחת בחשבון שהחוקרים לא הגדירו מראש מהו "הבדל מינימלי בעל משמעות קלינית" בציוני ה-MADRS. במחקר הנוכחי, ההבדל בירידה הממוצעת בציון ה-MADRS בין קבוצות הפלסבו והקריפרזין 1.5 מ"ג עמד על 2.5 נקודות בשבוע 6. אמנם מדובר בדיון פתוח, אולם רבים דורשים הבדל של 3-6 נקודות ב-MADRS להגדרת הבדל משמעותי קלינית (ראו :Hengartner and Plöderl: Estimates of the minimal important difference to evaluate the clinical significance of antidepressants in the acute treatment of moderate-to-severe depression, BMJ Evidence-Based Medicine 2022;27:69–73). לבסוף, היעדר קשר מנה-תגובה מדאיג, אם כי ניתן לשער הסבר פרמקולוגי לכך.
התוצאות הלא-מזהירות של אוגמנטציית קריפרזין בדיכאון מאג'ורי אינן מפתיעות. גם במחקר קודם על 231 מטופלים עם דיכאון עמיד לטיפול, לא נמצאו הבדלים מובהקים סטטיסטית בין קבוצת הפלסבו וקבוצות הטיפול בקריפרזין 0.1-0.3 מ"ג ו-1-2 מ"ג, הן בתוצא העיקרי (ציון MADRS) או בכל התוצאים המשניים שנבדקו. תוצאות מחקרי הקריפרזין עומדות בסתירה למחקרים החיוביים באופן עקבי בנוגע לאוגמנטציית אריפיפרזול לנוגדות-דיכאון בדיכאון מאג'ורי.
בישראל יש כיום שלושה אגוניסטים חלקיים לדופמין – אריפיפרזול, קריפרזין וברקספיפרזול. בהתבסס על מנגנון הפעולה המשוער (אגוניזם אינטרינזי ברצפטורים D2/D3), אלו תרופות שונות מהותית מנוגדות-פסיכוזה אחרות, המציעות יעילות פוטנציאלית לצד יתרונות מבחינת תופעות הלוואי. אולם, כל אחת משלושת התרופות האלו היא בעלת תכונות פרמקוקינטיות ופרקמודינמיות שונות בתכלית, דבר שעלול להוביל להבדלים ביעילותן ובסבילותן. בנוגע לפרמקודינמיקה, לאריפיפרזול יש את הפעילות האינטרינזית הגבוהה ביותר ברצפטור D2, ולקריפרזין ב-D3. לברקספיפרזול פעילות אינטרינזית מופחתת ב-D2 ו-D3, אך היא בעלת הפעילות הגבוהה ביותר ברצפטורי סרוטונין 5-HT1a ו-5-HT2a.
בעוד מחקרים חדשים ממשיכים להתפרסם, סקירה אחרונה על שלושת התרופות (Mohr et al: Dopamine Receptor Partial Agonists: Do They Differ in Their Clinical Efficacy? Frontiers Psychiatry 12:781946, 2022) הגיעה למסקנה הבאה: לשלושת התרופות עדויות לתועלת דומה מבחינת השפעה אנטי-פסיכוטית אקוטית, שהיא כנראה פחותה בהשפעתה מנוגדות-פסיכוזה אחרות (כמו קלוזפין, אמיסולפריד, אולנזפין וריספרידון); לכל השלוש תועלת דומה במניעת הישנות בסכיזופרניה; לאריפיפרזול ולקריפרזין תועלת במאניה אקוטית (מעל 15 מ"ג ומעל 3 מ"ג, בהתאמה); לקריפרזין תועלת בדיכאון דו-קוטבי (במינון 1.5-3 מ"ג); ואריפיפרזול וברקספיפרזול יעילות כטיפול אדג'ובנטי בדיכאון מאג'ורי (במינון 5-15 מ"ג ומעל 2 מ"ג, בהתאמה). כקבוצה, שלושת התרופות נוטות להיות פחות סדטיביות ויותר מעוררות, גורמות ליותר אקתיזיה, וגורמות לפחות עלייה במשקל והפרעות מטבוליות מאשר נוגדות-פסיכוזה אחרות.
אז, אם נחזור לשאלתנו המקורית: שלושת האגוניסטיות החלקיות לדופמין לא נוצרו זהות, וזוהי אחריותנו להיות מודעים לא רק להבדלים הפרמקוקינטיים והפרמקודינמיים ביניהן, אלא גם להבדלים בעדויות בנוגע ליעילותן וסבילותן ומתי לבחור במי בהתאם לאינדיקציות.
מקור:
Professor Nathan Herrmann MD FRCPC. Adjunctive Cariprazine for the Treatment of Patients with Major Depressive Disorder: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Study, Gary S. Sachs et al, American Journal of Psychiatry, ahead of press (doi: 10.1176/appi.ajp.20220504)