מאמר החודש הנוכחי יאפשר לנו ללמוד עוד על ה"קסם" של מטא-אנליזות, וכיצד נבין אם הבדלים מובהקים סטטיסטית יכולים להיות מתורגמים לתוצאות בעלות משמעות קלינית, שיוכלו לשמש אותנו בעבודה עם מטופלינו.
מחקר זה הוא מטא-אנליזה של מחקרים, הבוחנים את התועלת (efficacy – השפעה במחקרים) והיעילות (effectiveness – השפעה בפועל במציאות) של למוטריג'ין, לטיפול בכל מרכיבי ההפרעה הדו-קוטבית (פאזות מאניה, דיכאון ואחזקה). החוקרים בחרו לכלול גם RCTs וגם מחקרים תצפיתיים. אזכיר לקוראותינו, שהרמה הגבוהה ביותר של ראיות ברפואה מבוססת-ראיות היא מטא-אנליזה של מחקרי רנדומיזציה מבוקרי-פלסבו, ושלצורך הסקירה הנוכחית אתמקד רק במידע הנ"ל. זאת, למרות שאני מכיר בכך שמחקרים מסוגים אחרים יעילים לצורך תמיכה במידע מ-RCT, שימושיים כשמידע מ-RCT אינו אפשרי (לא המקרה עם למוטריג'ין), ו/או יכולים לספק לנו מידע על בטיחות - במיוחד בנוגע לתופעות לוואי נדירות ובעלות פוטנציאל סיכון.
נתחיל בהצהרה פרובוקטיבית: צרכן מקצועי של הספרות הרפואית צריך לקרוא רק את חלקי השיטות והתוצאות במאמר, וצריך להתעלם מהמבוא ובוודאי שבוודאי מהדיון, שכן אלו הם פשוט "פרופגנדה", ויכולים לשמש לעיוות את הממצאים ה"אמיתיים". כדוגמה, נתחיל בתקציר של מאמר החודש, ובהצהרה במסקנותיו: "יש עדויות נרחבות ליעילות של למוטריג'ין בהפרעה דו-קוטבית, במיוחד כתוסף לטיפול במהלך אפיזודות דיכאון מאג'ורי, וכטיפול אחזקתי למניעת הידרדרות והישנות". אנו נבחן את הראיות ונחליט בעצמנו אם הצהרה זו אמינה או לא.
עבור החלק הראשון של המסקנה, החוקרים ביצעו מטא-אנליזה של 4 RCTs של למוטריג'ין מול פלסבו, כתוסף למייצבות מצב רוח אחרות, במהלך דיכאון דו-קוטבי. כל המידע שאנו צריכים נכלל בחלק העליון של גרף מספר 1, המציג את המידע מ-4 המחקרים בנפרד, ואת התוצאות המאוגמות (pooled). שם נראה את מספר המטופלים בכל מחקר (שנע בין 36-164), ואת זרוע המחקר (למוטריג'ין מול פלסבו). מספיק להסתכל על עמודת ערכי ה-P על מנת לשים לב שרק אחד מתוך 4 המחקרים היה בעל משמעות סטטיסטית (Van der Loos, 2009). ועדיין, אחרי שהשתמשו בקסם של סטטיסטיקת מטא-אנליזות, התוצאות המאוגמות של ארבעת המחקרים כעת מובהקות מבחינה סטטיסטית (p<.004)! זאת מכיוון שמטא-אנליזה משתמשת בגודל המדגם הגדול יותר להפחתת השונות, ונותנת משקל גבוה יותר למחקרים בעלי מדגם גדול יותר ושונות קטנה יותר (כפי שמתואר ע"י ה-standard error).
אם כך, יש בבירור ערך משמעותי סטטיסטית ללמוטריג'ין למול לפלסבו, בתוסף לטיפול קיים להפרעה דו-קוטבית. אבל איך נדע אם ההשפעה משמעותית מספיק בשביל שנשתמש בה עם המטופלים שלנו? למזלנו, התוצאות המאוגמות מוצגות כ-SMDי(standardized difference in the means) של -0.3, כאשר סימן המינוס מסמל תועלת לקבוצת הלמוטריג'ין מול הפלסבו. SMD הוא דוגמה ל"גודל אפקט", ובאופן קונבנציונלי מדברים על גדלי אפקט של 0.2-0.5 כקטן, גדלים של 0.5-0.8 כבינוני, ו-0.8 ומעלה כגדול. אמנם ההגדרות גמישות ותלויות בהתערבות הספציפית ובתוצאים, אבל גדלי אפקט קטנים בדרך כלל מעידים על כך שלטיפול יש השפעה מתונה, שלא תמיד תהיה ניכרת לעין (למטופל או לקלינאי) או שלא תהיה בעלת משמעות פרקטית. גודל אפקט בינוני אומר שהמטופלים חווים שיפור משמעותי שיכול להצדיק את ההתערבות, וגודל אפקט גדול אומר שההתערבות בעלת השפעה קלינית משמעותית עבור המטופל, וכמעט תמיד תהיה מומלצת בנסיבות קליניות.
כעת, בואו נפנה לחלק השני של מסקנת הכותבים, ונבחן את המטא-אנליזה של RCT שבדקו למוטריג'ין מול פלסבו כטיפול אחזקתי להפרעה דו-קוטבית. זאת ניתן לראות בחלק העליון של גרף 2. במטא-אנליזה זו נכללו 3 מחקרים (המינימום הנדרש למטא-אנליזה), עם 588 מטופלים שעברו רנדומיזציה ללמוטריג'ין או פלסבו, ואחריהם עקבו בין 6-18 חודשים לבחינת הישנות אפיזודת מצב רוח. בדומה למטא-אנליזה הקודמת, רק אחד מתוך שלושת המחקרים היה מובהק סטטיסטית לטובת למוטריג'ין (Bowder 2003b). אולם, שוב, עם הקסם של סטטיסטיקת מטא-אנליזה, התוצאות המאוגמות מדגימות מובהקות סטטיסטית לטובת למוטריג'ין לעומת פלסבו (p=0.037). הפעם, התוצאות המאוגמות מוצגות כ-"יחס סיכון" של 0.84 - ניתן לפרשו כך שמטופל שעבר רנדומיזציה לקבוצת הלמוטריג'ין היה בעל 16% פחות סיכון להישנות במהלך 6-18 חודשים. על מנת להבין אם התוצאה משמעותית מבחינה קלינית, נחשב את ה-Number Need to Treatי(NTT). המשוואה לחישוב ה-NNT היא 1/ARR (כאשר ARR = Absolute Risk Reduction). את ה-ARR נחשב באמצעות מידע בגרף 2 – שיעור המטופלים שעברו הישנות תחת פלסבו (164/275) פחות שיעור ההישנות תחת למוטריג'ין (156/313). כך נגיע ל-NNT של 10.3, כלומר: נצטרך לטפל במעל 10 אנשים בלמוטריג'ין, על מנת למנוע הישנות אחת, תוך 6-18 חודשים ולעומת פלסבו. לצערנו, על הקלינאים להכריע בעצמם כמה נמוך ה-NNT צריך להיות על מנת שישתמשו בהתערבות. על מנת לתת לכם עוגן מסוים – ה-NNT של מרבית ה-RCTs של תרופות נוגדות-דיכאון לדיכאון מאג'ורי, עומד על 2-3.
בעוד שכולנו נסכים שתוצאות אלו משמעותיות מבחינה סטטיסטית, עלינו להכריע כעת כקלינאיות האם הן משמעותיות דיין כדי שנשתמש בהן ביום-יום. בלי קשר, אני מקווה שהדגמתי לכם שמסקנות החוקרים על "ראיות נרחבות ליעילות" הן - בתרחיש החיובי ביותר - הפרזה (ולכן השתמשתי במושג "פרופגנדה"!). לאלו מאיתנו שעדיין בהתלבטות, ניתן להישען על קווים מנחים קליניים מבוססי-ראיות. בין הטובים והמעודכנים ביותר הם אלו של ה-CANMAT/ISBDי(The CANMAT and ISBD Guidelines for the Treatment of Bipolar Disorder: Summary and a 2023 Update of Evidence, Keramatian et al, Focus 2023; 21:344–353; doi: 10.1176/appi.focus.20230009). בקווים מנחים אלו, ההתערבויות התרופתיות לדיכאון דו-קוטבי מחולקים לקו ראשון, שני, שלישי ולא מומלץ, ובתוך כל קטגוריה ההתערבויות רשומות באופן היררכי – ככל שהתערבות מופיעה יותר גבוה ברשימה, עדיף להשתמש בה מוקדם יותר. בקווים המנחים הנ"ל, למוטריג'ין נחשבת כהתערבות קו ראשון לדיכאון דו-קוטבי, אבל רק אחרי קווטיאפין, שילוב של לורזידון וליתיום/חומצה ולפרואית, ומונותרפיה של ליתיום. באופן דומה, לטיפול אחזקתי בהפרעה דו-קוטבית למוטריג'ין גם כן קו ראשון, אבל רק אחרי ליתיום, קווטיאפין וחומצה ולפרואית. אלו נראות לי כמו המלצות סבירות בהתבסס על הספרות, אבל כמו תמיד – המטופל הפרטני כנראה יצטרך טיפול מותאם פרטנית.
מקור:
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
