מאמר החודש הנוכחי הוא חלק ראשון מסדרה מיוחדת: מלבד סקירת מחקרים חדשים וחשובים שיכולים להשפיע על האופן בו אנו בוחרות לטפל, נבחן כמה מהמחקרים הקלאסיים שיצרו את הקווים המנחים שאנו נעזרים בהם כבר עשורים. בנוסף על בחינת עיצוב המחקר והממצאים העיקריים כפי שאנו עושים תמיד, ננסה לספק רציונל לכך שדווקא מחקרים אלו הפכו לקלאסיקות.
ובהופעת בכורה ב"מאמר החודש – קלאסיקות", אנו שמחים להציג:
בקיצורו המוכר ,"The Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression", מחקר STAR*D היה מחקר רנדומיזציה מבוקר על מטופלים שענו על קריטריוני DSM-IV להפרעת דיכאון מאג'ורי לא פסיכוטי, שבחן יעילות - effectiveness - כלומר, השפעה בפועל במציאות (לעומת תועלת - efficacy - השפעה במחקרים). בהתאם לעיצובם של מחקרי יעילות, ל-STAR*D- היו קריטריוני הכללה והוצאה מינימליים, וזאת על מנת למקסם את יכולת ההכללה של ממצאיו. המחקר כלל גם מטופלים עם מצבים פסיכיאטרים ורפואיים מקבילים כולל שימוש בחומרים ואובדנות, כל עוד ניתן היה לנהל אותם במסגרת מרפאתית. התוצאים העיקריים היו ציונים בסולמות מדידה – המילטון HDRS שדורג ע"י קלינאי (Hamilton Depression Rating Scale) ו-QIDS-SR שדורג ע"י המטופל (Quick Inventory of Depressive Symptomatology – Self-Report). תוצאים משניים כללו גם הערכות של תפקוד, איכות חיים ותופעות לוואי. ראוי לציון כי התוצא העיקרי שדווח היה שיעורי רמיסיה (בניגוד לתגובה), שהתבססו על ציוני ה-QIDS-SR.
בכל שלב במחקר, מטופל שלא הגיע לרמיסיה (בין אם הייתה תגובה חלקית או ללא תגובה כלל) או שלא יכל לשאת את הטיפול מסיבה כלשהי, התקדם לשלב הבא. מטופלים שהגיעו לרמיסיה (בהתבסס על QIDS-SR) המשיכו במחקר מעקב נטורליסטי. כל רמות המחקר שילבו טיפול מבוסס-מדידות עם סולמות מדידה לתסמינים ולתופעות לוואי, ואלגוריתמים המסבירים מתי ואיך לבצע שינויי מינון.
שלב 1: כל המטופלים במחקר טופלו ע"י מינונים גמישים של ציטלופראם, למשך עד 14 שבועות.
שלב 2: בשלב זה היו שבע אפשרויות טיפול שונות: שלוש אסטרטגיות אוגמנטציה שהוספו לציטלופראם משלב 1 (תוספת של בופרופיון SR, בוספירון או CBT), וארבע אסטרטגיות החלפה (אל בופרופיון SR, סרטרליין, ונלפקסין XR או CBT).
עוד מאפיין חשוב של המחקר, שנועד לשקף את המציאות הטיפולית, הוא שבשלב 2 ניתנה למטופלים אפשרות מסוימת של בחירה בהתאם להעדפותיהם ולאחר היוועצות עם הרופאות המטפלות. לדוגמה, מטופלים יכלו לבחור לעבור רנדומיזציה לכל אסטרטגיות ההחלפה אבל לא לאוגמנטציה, או לעבור רנדומיזציה לכל אסטרטגיה תרופתית אבל לא ל-CBT, או לעבור רנדומיזציה לאסטרטגיה כלשהי שכוללת CBT (בין אם החלפה או אוגמנטציה). גישה זו כונתה "עיצוב רנדומיזציה מרובד ומאוזן."
שלב 3: שתי אסטרטגיות החלפה (מירטזפין / נורטריפטילין) ושתי אוגמנטציה (ליתיום / T3)
שלב 4: רנדומיזציה ל-tranylcypromine / משלב של ונלפקסין XR + מירטזפין.
סך של 4,177 מטופלים הסכימו לטיפול, ומתוכם 3,671 נכללו בחישוב תוצאי שלב 1, 1,439 בשלב 2, 390 בשלב 3 ורק 123 בשלב 4. בשלב 1, כ-33% הגיעו לרמיסיה עם ציטלופראם (מינון ממוצע 42 מ"ג) בהתבסס על ציוני ה-QIDS-SR (ו-28% בהתבסס על HDRS). שיעורי הרמיסיה בשלב 2 נעו בין 18% (החלפה לסרטרליין) ועד 30% (אוגמנטציה לציטלופראם עם בוספירון), ללא הבדלים מובהקים סטטיסטית בין אף אחת משבע אסטרטגיות הטיפול. שיעורי הרמיסיה בשלב 3 נעו בין 12% (החלפה למירטזפין) ל-25% (אוגמנטציה עם T3), שוב ללא הבדלים מובהקים סטטיסטית בין אפשרויות הטיפול. שיעורי הרמיסיה בשלב 4 היו 7% (החלפה ל-tranylcypromine) ו-14% (החלפה למשלב ונלפקסין XR + מירטזפין), שוב ללא הבדל מובהק סטטיסטית בין אפשרויות הטיפול. סה"כ, שיעורי הרמיסיה על פי QIDS-SR לשלבי טיפול 1 עד 4 היו 37%, 56%, 62% ו-67%.
מאגר המידע הענק והעשיר של STAR*D עבר ניתוחים וניתוחים חוזרים במעל 100 פרסומים שעברו ביקורת עמיתים במהלך 20 השנים האחרונות, ומספר ממצאי מפתח הודגשו באופן עקבי. מטופלים רבים שלא הגיעו לרמיסיה בשבועות הראשונים לתחילת הטיפול בתכשיר נוגד-דיכאון, יכלו להגיע לכך עד להשלמת 14 השבועות, ורבים יגיעו לרמיסיה או תגובה רק לאחר התחלת טיפול שני. לצערנו, הסיכוי לתוצאים טובים צונח דרמטית אחרי שני צעדי הטיפול הראשונים, אם כי בסופו של דבר ניתן לצפות כי לפחות 2/3 מהמטופלים יגיעו לרמיסיה באמצעים הטיפוליים הללו. למרות שהכוח הסטטיסטי של שלבים 2-4 הוטל בספק, הממצא שאין אף אסטרטגיה אחת שהייתה טובה יותר מהאחרות הייתה יוצאת דופן ומפתיעה. חשוב לזכור שכאשר STAR*D תוכנן, אלו היו האסטרטגיות הנתמכות ביותר ע"י העדויות הזמינות באותה עת, והשכיחות ביותר בשימוש הקלינאים. בולטות בהיעדרן גישות נוירו-מודולציה (כולל ECT) ומה שכיום מהווה את אסטרטגיית האוגמנטציה המקובלת ביותר לדיכאון עמיד לטיפול – תוספת של נוגד-פסיכוזה אטיפי.
אז, מדוע STAR*D הוא קלאסיקה, ולמה מחקר ראשוני זה צוטט מעל 6,000 פעמים בספרות? זהו מחקר הרנדומיזציה המבוקר הגדול ביותר על דיכאון שפורסם באותו הזמן, והמימון הושג ע"י מענק של 35 מיליון דולר מה-NIMHי(National Institute of Mental Health) 0 מה שכביכול אומר שהוא אינו מושפע ע"י חברות הפארמה המרושעות. עיצובו כמחקר יעילות והכללת אלמנט של בחירת המטופל היו מאפיינים ייחודיים, ועזרו להגדלת יכולת ההכללה של התוצאות. STAR*D היה הראשון מבין המחקרים שבחר ברמיסיה כתוצא עיקרי, ולא רק תגובה לטיפול. הוא גם היה אחד המחקרים הראשונים ששילבו טיפול מבוסס-מדידות, והוכיח שהגישה אפשרית ויעילה - דבר שבהמשך נמצא כיעיל ומשפר תוצאים גם בפרקטיקה הקלינית. ל-STAR*D יש מגבלות רבות, כולל התוצא העיקרי בו בחרו (QIDS-SR מול HDRS), כוח סטטיסטי, והתמודדות עם נשירה ממחקר. בעוד שלכל המחקרים יש חוזקות ומגבלות, מחקר זה עמד במבחן הזמן ומהווה עד היום אבן ציון משמעותית בטיפול הפסיכיאטרי.
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
