המאמרים נבחרים מתוך הספרות הפסיכיאטרית המובילה ע"י פרופ' נתן
הרמן, מנהל השרות לפסיכופרמקולוגיה, וצוות מאמר החודש – ד"ר גדי כהן רפפורט וד"ר מיה קופרברג. מטרתנו לבחור מאמרים העוסקים בסוגיות קליניות של טיפול תרופתי בפסיכיאטריה שמספקים גם הזדמנות לדיון בשיטות המחקר.
קריאה מהנה!
המאמר הראשון שנבחר הוא מאמרם של טיהונן ועמיתיו: "Association of Antipsychotic Polypharmacy vs Monotherapy With Psychiatric Rehospitalization Among Adults With Schizophrenia". המאמר נבחר ע"י JAMA כמאמר הנקרא ביותר בשנת 2019 ויש לכך סיבות טובות רבות.
רוב ה-guidelines הקליניים לסכיזופרניה ממליצים על טיפול אנטיפסיכוטי בנוגד פסיכוזה אחד [מונותרפיה] מסיבות פרקטיות: היענות טובה יותר, עלות, פחות תגובות בין תרופתיות וכן בשל היעדר מחקרים שיתנו ייתרון לשימוש בתרופות מרובות [פוליתרפיה] על פני שימוש בתרופה אחת מבחינת יעילות או סבילות. למרות ההמלצות הללו כולנו יודעים כמה שכיח שפסיכיאטרים רושמים יותר מנוגד פסיכוזה אחד למטופלים שלהם החולים בסכיזופרניה.
טיהונן ועמיתיו במחקר גדול ומתוכנן היטב, סכמו מידע על כ-60,000 חולי סכיזופרניה בפינלנד שטופלו בשילובי שונים של נוגדי פסיכוזה כטיפול יחיד או בשלובים. מדד התוצאה, outcome measure, בו השתמשו החוקרים היה אשפוזים חוזרים. באופן לא מפתיע קלוזפין [לפונקס] נמצאה כמונותרפיה היעילה ביותר במניעת אשפוז חוזר. יחד עם זאת, השילוב של קלוזפין ואריפיפרזול [אביליפיי] נמצא באופן מובהק כיעיל ביותר בהשוואה לשאר המונותרפיות והשילובים במניעת אשפוזים חוזרים. למעשה, באופן כללי, שילוב של תרופות נמצא כיעיל יותר באופן מובהק בשיעור של 7-13% במניעת אשפוזים חוזרים!
בדיון המצוין, שמומלץ לקרוא בסוף המאמר, מספקים הכותבים השערות מעניינות בניסיון להסביר את התוצאות הללו. הם מסכמים בכך שלדעתם אין הכרח לפסול בהמלצות הקליניות שימוש במספר נוגדי פסיכוזה. למרות שנתונים אלו ממחקר שמבוסס על מאגרי מידע לא יכולים להחליף מחקרים מסוג RCT הם בהחלט מספקים תמיכה ומידע רב ערך לקלינאים שמטפלים במטופלים מורכבים ומשתמשים בשילובים של נוגדי פסיכוזה בפרקטיקה היום יומית שלהם.
מאמר החודש – המלצות עדכניות לטיפול בדיכאון ביפולארי
בחרנו את מאמר החודש לחודש זה משתי סיבות. הסיבה הראשונה היא שהטיפול בדיכאון במסגרת של מחלה ביפולארית הוא אחד מהאתגרים הקשים ביותר בעומדים בפני הפסיכיאטר המטפל. כפי שידוע לכולנו, מטופלים הסובלים ממחלה דו-קוטבית נמצאים במהלך המחלה, באופן מובהק, זמן ארוך יותר במצב דיכאוני מאשר במצב מאני. כשמטופלים אלו נשאלים איזה היבט של המחלה פוגע ביותר באיכות החיים שלהם הם מצביעים ברוב המקרים על החלק הדיכאוני.
זאת ועוד, בעוד שהטיפול במצב המאני הוא יחסית ברור ויעיל הטיפול במצב הדיכאוני [Bipolar depression] הרבה פעמים קשה הן מבחינת יעילותו והן מבחינת תופעות הלוואי. היבט נוסף לבחירת המאמר הוא שלמרות שנוגדי דיכאון משמשים פעמים רבות לטיפול בדיכאון ביפולארי בפועל חסרים מחקרים קליניים מבוקרים לגבי היעילות והבטיחות של הפרקטיקה הזאת. הסיבה השניה לבחירת המאמר היא כדי להמשיך את הדיון איתו התחלנו במאמר הקודם על הקשרים בין פסיכיאטריה לרפואה מבוססת ראיות [Evidence based medicine].
המחקר, אותו הובילו קבוצת חוקרים קליניים מרשימה, מצטיין בתכנון מורכב ולא שיגרתי. המחקר מסוג prospective, observational cohort study מתבסס על 2 מחקרים מבוקרים כפולי סמיות [randomized controlled trialsי(RCTs) של טיפול פרמקולוגי בהפרעה הדו קוטבית. שני המחקרים, שנמשכו 24 שבועות כל אחד, הם מחקרים מרתקים בפני עצמם, והן כוללים מחקר אחד שהשווה בין טיפול בליתיום לטיפול בקווטיאפין (סרקוול) ומחקר שני שהשווה בין טיפול בליתיום במינון נמוך לפלצבו. בשני המחקרים, כל המטופלים, טופלו באופן שהותאם להם אישית בתרופות לטיפול במצב הרוח שלהם, ללא קשר לזרוע המחקרית שבה נטלו חלק. למטרת המחקר הנוכחי החוקרים שלבו את המידע משני המחקרים הקודמים (n=763) והשוו בין מטופלים שקבלו נוגדי דיכאון לאלו שלא קבלו טיפול זה. חשוב לשים לב ששני המחקרים כפולי הסמיות קבלו תוצאות שליליות (!) ושלא היו בשניהם הבדלים מבחינת התוצאות הטיפוליות בין הטיפולים בליתיום לקווטיאיפין וליתיום במינון נמוך ולפלצבו.
במחקר שלפנינו, 37% מהמטופלים קבלו טיפול בנוגדי דיכאון בנקודת זמן כלשהיא במהלך המחקר, 25% נכנסו למחקר עם טיפול בנוגד דיכאון ו-14% התחילו טיפול בנוגד דיכאון במהלכו. בסך הכל, לא היה יתרון מובהק לאלו שטופלו בנוגדי דיכאון בהשוואה לאלו שלא טופלו בהם כלל. זאת ועוד, באנליזה שניה נראה היה שמצבם של אלו שטופלו בנוגדי דיכאון היה אפילו פחות טוב. לעומת זאת, ממצא שיכול להרגיע את המטפלים, העלה שלא הייתה עדות לכך ששימוש בנוגדי דיכאון העלה את הסיכון או את חומרתם של מצבים מאנים או היפומאנים.
החולשה של מחקר מסוג זה, בהיותו מחקר תצפיתי ללא רנדומיזציה, ברורה. מטופלים שנזקקו לטיפול בנוגדי דיכאון, כחלק מההתאמה האישית של הטיפול שלהם, סבלו ממדדי דיכאון גבוהים יותר מהמטופלים האחרים וקרוב לודאי היו להם מאפייני מחלה נוספים, שלא נמדדו, ושגרמו למטפלים שלהם להחליט על הטיפול הנוסף בנוגדי דיכאון. למרות שהחוקרים התייחסו לנקודות אלו וניסו לנטרל אותן, אנו נותרים עם התהיה אם ממצאים אלו אינם מובנים מאליהם: מטופלים עם הפרעה ביפולארית, עם דיכאון משמעותי, קשים יותר לטיפול ונוטים פחות להשתפר, בלי קשר לטיפול שהם מקבלים! כפי שהמאמר בנוי, אנחנו לא ממש יכולים לקבוע על פי התוצאות מה היה עדיף לחולים אלו להיות עם הטיפול או בלעדיו.
לאור הדברים הללו, נשאלת השאלה האם התוצאות של מאמר זה עדיפות על המאמר שהבאנו בחודש שעבר והביא "חוות דעת מומחים" כבסיס להמלצות טיפוליות? לדעתי, התשובה לשאלה זו, חיובית. ככלל, מאמרים מסוג observational cohort study נמצאים דרגת איכות אחת מעל "המלצות המומחים" בדירוג של רפואה מבוססת ראיות [EBM] ומחקר זה איפשר לנו לקבל נתונים על התגובה לנוגדי דיכאון בקבוצה גדולה מאד, ומתוארת היטב, של חולים במחלה דו קוטבית ושהטיפול בהם היה לפי ההמלצות המקובלות בספרות. תוצאות אלו תומכות גם בתוצאות של מחקרים מבוקרים, כפולי סמיות קטנים בהרבה של שימוש בנוגדי דיכאון בחולים עם הפרעה דו קוטבית שהדגימו שלתרופות אלו אין יתרון על פלצבו בטיפול בסימפטומים דיכאוניים בחולים אלו.
חשוב לציין, לכל הפחות, את העובדה המעודדת שמחקר זה הראה שהטיפול בנוגדי דיכאון לא הביא להחמרה בסימפטומים מאנים או היפומאנים. משמעות ממצא זה, להערכתי היא שהטיפול בתרופות אלו בקבוצת החולים הזו, בטוח מבחינת תופעתו הלוואי שהוא עלול לגרום. וכרגיל, כפי שכבר חתמנו סקירות חותמות, נראה שיש צורך בעוד מחקרים מבוקרים וכפולי סמיות כדי לעזור לקלינאים לטפל טוב יותר בקבוצת חולים מאתגרת זו.
Article of the Month
Adjunctive antidepressant treatment among 763 outpatients with bipolar disorder: Findings from the Bipolar CHOICE and LiTMUS trials. Köhler‐Forsberg O. et al, Depression and Anxiety; DOI: 0.1002/da.23069, 2020
I chose this month’s Article of the Month for 2 reasons. First of all, managing Bipolar Depression is one of the most difficult clinical challenges we face. As we all know, Bipolar patients spend significantly more time being depressed than manic, and when asked what aspect of their illness invariably affects their quality of life most, it is the depression that is most often indicated. Furthermore, while treating mania is relatively straightforward and effective, treatment of Bipolar Depression is very difficult, both in terms of efficacy and adverse effects. Finally, despite being used very frequently to treat Bipolar Depression, the use of antidepressants actually lacks significant clinical trial evidence of both efficacy and safety. The second reason I chose this article was in order to continue the discussion I began last month on “evidence-based medicine” as it pertains to psychiatry.
This study, by an impressive group of clinical investigators, has a very complicated and unusual design. It is a prospective, observational cohort study, embedded in 2 randomized controlled trials (RCTs) of pharmacotherapy for Bipolar Disorder. The two, 24 week RCTs are fascinating in their own right, and include a study that compared moderate dose lithium to quetiapine, and a second study that compared low dose lithium to placebo. In both studies, all patients were treated with “personalized” pharmacotherapy for their mood disorder, regardless of the treatment arm to which they were randomized. For the purposes of this study, the investigators combined the data from both trials (n=763 patients) and compared patients in the trial who received antidepressants to those who did not. It is important to note that both RCTs were negative (!), and there was no significant differences noted in treatment outcomes between either lithium moderate dose and quetiapine, or lithium low dose and placebo. In this study, 37% of the patients received antidepressants at some point in the studies, with 25% entering the studies on an antidepressant and 14% starting on an antidepressant during the studies. Overall, there was no obvious benefit for patients treated with antidepressants compared to the patients who never received an antidepressant, and in fact, in some of the secondary analyses, the group treated with antidepressants seemed to do worse. Somewhat reassuring however, there was no evidence that antidepressant use increased the risk or severity of manic/hypomanic symptoms.
As an observational study without randomization, the major weakness of this study is obvious. Patients who required antidepressant treatment as part of their “personalized” treatment had higher depression rating scale scores, and likely had other characteristics, unmeasured, that made their clinicians decide to treat them with antidepressants (this is referred to as “confounding by indication”). In spite of the authors laudable attempts to describe both groups adequately and perform secondary and “sensitivity” analyses, we are still left wonder whether the results were predictable – severely depressed Bipolar patients are difficult to treat and don’t improve much regardless of the treatment they receive! We can’t really determine with this study design, whether they were better off for being on the antidepressant, or not. So, is this type of study really more helpful than last month’s Article of the Month which used “expert opinion” to provide recommendations for treatment? I think so. In general, observational cohort studies are considered to be one step higher in quality than expert opinion on the evidence-based medicine scale, and this study, allowed us to see how antidepressants perform in a very large group of Bipolar patients who were extremely well described and whose treatments followed recognized clinical guidelines. The results also support some of the much smaller RCTs of antidepressant use in Bipolar patients which demonstrated no benefit for depressive symptoms compared to placebo. At the very least, I find the fact that this study demonstrated no worsening of manic or hypomanic symptoms to be reassuring, meaning that antidepressant treatment could be considered reasonably safe in terms of this potential adverse effect. As you will often hear me conclude, more RCT evidence is required to help clinicians treat this difficult patient population.
רקע:
אם קראתם את הערותי לאורך מאמרי החודש, אתם בוודאי חושדים ש"קריאה ביקורתית" היא למעשה בעיקר ביקורת. לכן, במאמר החודש הנוכחי החלטתי שעלי לבחור מאמר עשוי היטב ו(כמעט) חף מביקורת. מ-ס-ת-ב-ר, שמאמר עדכני ומעולה פורסם לאחרונה ב-NEJM, עיתון שכמעט ולא מפרסם מאמרים בפסיכיאטריה (אניח לכן לנחש למה זה קורה).
בימינו, ניתן למצוא בכל מדיה פופולרית דיווחים על שימוש תרפויטי בסמים פסיכדליים – בעיקר קטמין, פסילוסיבין ו-MDMA. למרות הפופולריות, מלבד קטמין כמעט ואין מחקרי RCT עשויים היטב בתחום. החוקר האגדי דיויד נאט, יחד עם צוותו ב-imperial college בלונדון, בנו מחקר שמשווה בין שימוש במינונים "תרפויטיים" של פסילוסיבין למינונים תרפויטיים של אציטלופראם, בחולים עם הפרעת דיכאון מאג'ורי ממושכת, בחומרה בינונית ומעלה.
לאלו מכם שאינם מכירים את מבנה המחקר של תרכובות פסיכדליות, המבנה המפורט מטה יכול להיראות מאוד מבלבל – מכיוון שאת התרכובת הפסיכדלית נותנים רק פעם-פעמיים במהלך תקופה המחקר, לצד איזשהי התערבות פסיכותרפויטית ("הכוונה במסע פסיכולוגי").
שיטות המחקר:
במחקר הנ"ל, ראשית המטופלים קיבלו או מינון מלא של פסילוסיבין (25 מ"ג), או מינון תת-תרפויטי/פלסיבו (1 מ"ג). אחרי מתן החומר, המטופלים היו בפיקוח שני מומחים לבריאות הנפש שדאגו למצבם הנפשי והגופני סביב מתן התרופה, כולל מענה לסימני מצוקה.
לאחר המפגש הראשון, מטופלים בקבוצת מינון הפסילוסיבין הפעיל (25 מ"ג) קיבלו טבליות פלצבו יומיומית למשך 3 שבועות, בעוד מטופלים בקבוצת המינון התת-תרפויטי/ פלצבו (1 מ"ג) קיבלו יומיומית אציטלופראם 10 מ"ג. אחרי 3 שבועות, כל המטופלים חזרו למנת הפסילוסיבין/ פלצבו השנייה במחקר, עם התערבות פסיכולוגית הכוללת "הקשבה פעילה ופתוחה". לאחר פגישה זו, קבוצת מינון הפסילוסיבין הפעיל קיבלה עוד טבליות פלצבו, בעוד קבוצת המינון התת-תרפויטי/ פלצבו קיבלה אציטלופראם 20 מ"ג ליום. אחרי עוד 3 שבועות – סה"כ 6 שבועות מתחילת המחקר – חזרו המטופלים להערכה סופית.
התוצא העיקרי היה שינוי מציון ההתחלה בשאלון דיווח-עצמי לדיכאון (16- item Quick Inventory of Depressive Symptomatology–Self-Reportי(QIDS-SR-16)), והיו כמובן גם מספר תוצאים משניים.
תוצאות: המחקר סקר 1,000 מטופלים, על מנת לגייס סה"כ 59 נבדקים עם ציון התחלתי בשאלון דיכאון HAM-D של 18-19.
השינוי הממוצע ב-QIDS מתחילת המחקר ועד סיומו בשבוע 6 היה (-8.0) בקבוצת מינון הפסילוסיבין הפעיל, ו-(-6.0) בקבוצת האציטלופראם (הבדל של (-2.0), רווח בר סמך 95% (-5.0)-0.9, P=0.17), ללא הבדל מובהק סטטיסטית בין הקבוצות.
מספר תוצאים משניים (כולל רמיסיה) הראו יתרון מסוים לפסילוסיבין, אך אלו לא עברו תיקון למספר השוואת סטטיסטיות (correction for multiple testing). שני הטיפולים נסבלו היטב, כאשר תופעת הלוואי העיקרית עם פסילוסיבין הייתה כאבי ראש ביממה לאחר מתן החומר, ועם אציטלופראם דובר בעיקר על התגברות בחרדה ופה יבש.
כפי שציינתי, בעוד מבנה המחקר הזה אינו מוכר לרבים מאיתנו, הוא כן תואם למבנה המומלץ למחקרים על פסיכדליים, ומחקר זה בוצע בקפדנות והוצג בדקדקנות.
למרות זאת, ניתן לתהות האם 2 טיפולי פסילוסיבין לאוךר 6 שבועות הם בכלל טיפול מספק, והאם הגיוני לתת 25 מ"ג לכל מטופל בלי לקחת בחשבון הבדלים אינדיבידואליים (כמו גיל, מין, גודל גוף, משקל). בעיקרון דומה, גם 3 שבועות של אציטלופראם 10 מ"ג, ואחריהם עוד 3 שבועות של 20 מ"ג הם ככל הנראה לא טיפול אופטימלי מבחינת משך ומינון.
מבחינתי, המסר המשמעותי ביותר של מחקר זה הוא שיעילות הפסילוסיבין וסמים פסיכדליים אחרים בדיכאון (או בכל אינדיקציה נפשית) לא הוכח עדיין, ובהינתן הדאגות הפוטנציאליות ממצב פסיכוטי או פוטנציאל השימוש לרעה, אנחנו לא צריכים לעודד בקלות ראש שימוש נרחב בחומרים אלו. יחד עם זאת, בהינתן התוצאות המסקרנות של המחקר, הסבירות הביולוגית של הטיפול (בכל זאת – אגוניסט חלקי ברצפטו ר5-HT2a) והצורך הנואש בגישות שונות ויעילות יותר לטיפול בדיכאון - יש צורך במחקרים נוספים.
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
